3. 혈전증의 예방 및 치료약물
뇌졸중 환자나 관상동맥질환, 협심증, 심근경색을 포함한 색전증 등 심혈관계 질환의 예방이나 치료를 위해 장, 단기적으로 사용되는 항응고제 약물과 이들의 상호작용에 대해 알아보고 치과치료 시 주의사항에 대해서도 살펴보기로 한다.
① 와파린(Warfarin)
항응고제 ‘Warfarin’은 1948년 처음 개발된 후 주로 살서제(殺鼠劑; 쥐약, rodenticide)로 사용되었으나 ‘위스콘신 대학교 동문 연구재단(Wisconsin Alumni Reserch Foundation)’에서 처음으로 콩으로 만든 식물성 항응고제인 ‘쿠마린(Coumarin)’을 변형시켜 합성한 물질이었기 때문에 머리글자를 따서 ‘WARFARIN’이라 지칭하였다. 그리고 1950년대부터 항응고제로써 임상에 사용되기 시작했다.
Warfarin은 간에서 합성되는 혈액응고인자 Ⅱ, Ⅶ, Ⅸ, Ⅹ을 모두 억제하여 혈액응고과정(coagulation cascade)의 내인성 및 외인성 경로(intrinsic and extrinsic pathway)를 비 특이적으로 억제하는 기전을 가진다.
Warfarin은 작용이 나타날 때까지 걸리는 시간이 길어 빠른 시간 내에 항응고 효과를 보는 것이 필요한 환자의 경우는 heparin과 같은 약제를 ‘가교요법(bridging therapy)’으로 사용해야 한다. 또한 반감기가 길어 약효가 느리게 발현되므로 빠른 약제의 작용을 원할 때에는 사용이 어렵고 약제를 중단해도 효과가 느리게 소실되므로 출혈성 합병증이나 응급수술 등의 상황에서 사용하기에 어려운 점이 많다.
특히 warfarin은 혈청단백과의 결합 및 cytochrome P450 2C9에 의해 대사되고 약물대사와 관련된 유전자 다형성에 영향을 받는다. 약물대사와 관련된 CYP 2C9와 비타민 K 대사와 관련된 VKORC 1(vitamin K epoxide reductase complex, subunit 1) 유전자의 다형성이 존재하는데 이에 따라 요구되는 개인별 warfarin 용량에 차이가 난다. 아울러 약물농도의 예측이 어렵고 안전역이 좁아 잦은 모니터링이 필요하며, 필요시 약물농도를 조절해야 한다.
② 저용량 아스피린[Aspirin(아스피린 프로텍트정 100㎎)]
대표적인 항혈소판제인 aspirin은 1980년대 심혈관질환의 예방목적으로 미 FDA의 사용승인을 받았고 이후 임상에서 가장 많이 사용하는 약제가 되었다. 그러나 약물에 대한 저항성이 생기면서 단독으로 사용할 때 심혈관질환의 발생률을 낮추는 데에는 한계가 있는 것으로 밝혀졌다.
아스피린의 항 혈소판 작용기전은 cyclo-oxygenase(COX)를 acetylation시켜 혈소판의 thromboxan A₂ 생성을 억제하고 혈관내피세포의 PGI₂ 생성을 저해하는 것이다. 이와 같은 효과를 이용하여 일단 혈관성 질환을 경험한 환자에게, 혈소판 응집을 저해하여 혈관을 막게 되는 혈전이나 색전의 형성을 방지함으로써 2차 발병을 예방할 목적으로 저 용량의 아스피린을 투여한다.
아스피린의 용량을 증가시키면 기대한 만큼의 항혈소판 효과는 나타나지 않고 위장관 출혈과 같은 부작용만 증가시키므로 보통 50-325㎎/day 정도의 용량만을 사용한다. 이와 같이 저용량 아스피린을 투여함으로써 얻고자 하는 목적은 뇌경색 및 불안정성 협심증 환자의 위험을 감소시키고 일과성 허혈발작의 위험을 저하시키기 위한 것이다.
뇌경색이나 허혈성뇌졸중 환자의 허혈발작을 감소시킬 목적으로는 1일 30~300㎎의 용량을 투여한다. 이때 비록 저용량이라 할지라도 아스피린의 부작용으로 천식이나 위장장애, 위출혈 등과 함께 통풍을 악화시킬 수도 있음에 유의한다.
■저용량의 아스피린 제제를 투여 받는 뇌경색이나 뇌졸중 환자에게 임플란트 시술을 포함한 치과수술을 시행하고자 한다면 수술 후 출혈가능성이 증가하므로 수술 1주일 전에 미리 복용을 중지시킨다.
■치과수술 전, 후에 저용량의 아스피린 제제를 투여 받고 있는 환자에게 다른 소염진통제(NSAIDs)를 사용하면 출혈성 경향뿐만 아니라 고혈압과 천식의 발생 율이 높아진다. 그리고 소염진통제의 효과도 감소하며 신장기능의 저하와 함께 NSAIDs의 위장관 부작용을 심화시키므로 병용하지 않도록 주의한다.
③ Ticlopidine HCl [Ticlopidine HCl 250㎎(유유크리드정 ;YUYU CLID정)]
‘Ticlopidine’은 ‘thienopyridine’계열의 P2Y12 수용체 차단제이다. 혈소판을 활성화시키기 위해서는 약 90개 이상의 수용체가 연관되는데 이중 혈소판 응집반응을 시작하는 핵심역할은 P2Y12 수용체가 한다. 따라서 혈소판 P2Y12 수용체에 자극이 가해지면 혈소판 안의 내용물들이 방출되어 폭발적으로 혈소판 응집반응이 일어나게 된다.
P2Y12 수용체 차단제는 혈소판에 존재하는 P2Y12 수용체를 변형시킴으로써 ADP[(adenosine diphosphate; adenosine triphosphate(ATP)가 가수분해 되어 1개의 인산기를 방출한 것)]에 의해 유도되는 혈소판응집을 비가역적으로 억제한다.
Ticlopidine은 1세대 thienopyridine계의 약제로 P2Y12 수용체에 대한 비가역적 차단제이다. 즉 간장에서 대사된 후 그 활성대사물이 ADP 수용체, P2Y12에 비가역적으로 결합함으로써 혈액응고를 방해, bleeding time을 유의하게 연장시킨다. 이 효과는 Ticlopidine의 혈소판에 대한 작용, 즉 ADP가 혈소판과 결합하는 것을 막아 혈소판응집을 저해하는 작용기전을 갖기 때문에 나타나는 것이다.
Ticlopidine은 저용량의 아스피린보다 효과가 우월하고 안전성이 20% 이상 높아진 제제이다.
출혈시간의 연장은 저용량의 아스피린과 병용투여 시 더욱 증가된다. 이 제제는 허혈성 뇌혈관장애에 따른 혈전이나 색전의 치료와 뇌지주망막하 출혈, 수술 후의 뇌혈관 경축에 수반하는 혈류장애를 개선시킬 목적으로 사용되지만 상대적으로 다양한 부작용, 즉 간 장애, 조혈장애, TTP(thrombotic thrombocytopenic purpura)발생과 같은 문제점들이 나타나기 때문에 같은 작용기전을 갖는 Clopidogrel로 대체되어 가고 있다.
Ticlopidine은 약물상호작용으로 소염진통제(NSAIDs)나 위산분비억제제인 시메티딘의 농도를 상승시켜 독성을 높인다. 제산제나 스테로이드 제제는 Ticlopidine의 효과를 감소시킨다.
■Ticlopidine을 투여 받고 있는 환자는 출혈성향이 증가되어 있으므로 원만한 술 후 지혈을 유도하기 위하여 치과수술 10~14일 전에 투여를 중단하도록 해야 한다. 그리고 치과수술 전, 후에 출혈성향을 증가시키는 NSAIDs와의 병용을 피해야 한다.
