■골감소증 치료를 위한 부갑상선호르몬(Parathyroid Hormone(PTH))요법에는 다음과 같은 약제들이 개발되어 사용되고 있다.

 

1. Teriparatide(테리파라타이드, 제품명: 포스테오 주, Fosteo®)

 

‘Teriparatide’는 화학적 구조가 모두 34개 아미노산으로 이루어진 유전자재조합 인간부갑상선호르몬[recombinant human parathyroid hormone 1-34 amino acid, rhPTH(1-34)]으로 2006년 우리나라에 도입된 골 생성을 촉진시키는 최초의 약제이다.

이 약제는 폐경 후 여성 및 골절의 위험이 높은 남성에 대해 지속적인 글루코코르티코이드 요법과 관련된 ‘골감소증 치료목’적으로 승인되었다. 이 제제는 1일 1회 20㎍을 대퇴부 또는 복부에 피하 주사하는데 한 환자의 일생에서 24개월 이상은 사용할 수 없다.
 
2. Teriparatide acetate(제품명: 테리본 주, Teribone®)

 

‘Teriparatide acetate’는 포스테오 주와 비슷한 성분(teriparatide)이며 국내에서는 두 번째로 2015년 11월 ‘폐경기 이후 여성에 있어서 골다공증의 치료’ 목적으로 국내에서 사용이 승인되었다.

‘테라본 주사제(Teriparatide acetate; Teribone®)’는 유전자재조합 인간부갑상선호르몬(1-34(recombinant human parathyroid hormone, rhPTH 1-34)이다.

이 약제는 골 형성에 관여하는 부갑상선호르몬의 일부를 합성한 제제로 주 1회 피하주사(최대 72주)하는데 골절의 위험성이 높은 폐경 후 여성의 골다공증의 치료에 효과를 나타낸다. 일본에서의 임상시험 결과, 테리본은 위약군에 비해 척추골절 발생률을 78.6% 감소시켰다.

 

3. Denosumab(데노수맙, 제품명: 프롤리아 주, Prolia®)

 

‘Denosumab(60㎎)은 파골세포의 분화 및 활성화와 관련된 RANKL(receptor activator of NFkB ligand)를 억제하는 항체로 2010년 미 FDA에서 ‘골절 발생 고위험도인 폐경 후 여성골다공증’, 2011년 9월 ‘안드로젠 차단요법’을 받고 있는 비전이성 전립선암 환자에게 사용이 승인되었다.

그 후 아로마타제 저해제 보조요법을 받고 있는 여성 유방암 환자의 골 소실 치료’ 및 2012년 9월 ‘골절발생 고위험도’인 남성골다공증 환자의 치료에 차례로 승인되었다.

국내는 2014년 9월 폐경 후 여성골다공증, 남성골다공증 환자의 골밀도 증가를 위한 치료, 안드로젠 차단요법을 받고 있는 비전이성 전립선암 환자 및 아로마타제 저해제 보조요법을 받고 있는 여성 유방암 환자의 골 소실 치료제로 승인받았다.

이 약제는 파골세포의 활성화(분화)를 촉진시키는 세포막 단백질인 RANKL을 억제하여 골 파괴를 줄여주고 골 질량 및 골 강도를 증가시키는 작용을 한다. 이러한 작용은 조골세포 또는 활성화된 면역세포의 RANKL이 파골세포에 위치한 RANK 수용체와 결합해야 비로소 파골세포가 형성되기 때문에 나타나는 효과이다.

그리고 후속으로 개발된 Denosumab 120㎎(제품명: 엑스지바 주, Xgeva®)은 미 2013년 6월, 국내는 2014년 9월 ‘고형암의 골 전이 및 골 거대세포종’ 치료제로도 승인되었다.

 

4. Romosozumab(이베니티 프리필드 실린지 주)

‘로모소주맙’의 작용기전은 인간화단일클론항체(IgG2)로서 뼈 형성을 증가시키고, 좁은 범위에서는 sclerostiin에 결합하고 작용을 방해함으로써 뼈 재흡수를 감소시키는 이중효과를 나타낸다.

‘Sclerostiosis’와 Van Buchem disease는 과도한 골 형성을 보이는 상염색체 열성 유전적 질환으로, 그 병인에 대한 연구에서 sclerostin이 골 형성에 중요한 조절 인자로 작용한다는 것이 밝혀졌다.

‘Wnt 단백질’은 골모세포의 세포막에서 low-density lipoprotein receptor-related protein 5 or 6(LRP 5/6) 복합체와 Wnt-Frizzled(FZD)의 결합을 통해 β-catenin의 신호 전달을 활성화시키고, 그 결과 골 형성과 관련한 골 기질 단백질을 만들어 내거나 이와 관련된 세포들을 분화시켜 골 형성을 촉진하게 된다.

이러한 과정 중 sclerostin은 LRP5/6 복합체에 결합하여 Wnt-FZD와의 결합을 방해하게 되어 Wnt/β-catenin 신호전달이 저해되고, 이로 인해 골 형성이 억제된다.

따라서 ‘로모소주맙’은 골형성에 중요한 Wnt/β-catenin 신호전달을 방해하는 sclerostin을 억제하여 골 형성을 촉진하게 된다.

 

이와 같이 sclerostin은 골흡수에 대한 간접 자극제로서의 기능을 한다. Wnt 신호 전달 체계의 활성이 이루어지면 RANK ligand(RANKL)의 작용을 억제하는 osteoprotegerin(OPG)의 발현이 촉진되는데, sclerostin은 OPG를 감소시키고 RANKL의 작용을 유도하여 결과적으로 골 흡수를 촉진하게 된다.

그러므로 sclerostin의 기능을 억제하는 ‘로모소주맙’은 RANKL/OPG의 비율을 감소시켜 골흡수를 억제하는 효과를 갖는다.

이와 같이 ‘로모소주맙’은 sclerostin의 억제를 통해 골 형성 촉진과 골 흡수 억제작용을 동시에 가지게 되는데, 이를 ‘이중효과’라고 한다.

이 효과는 ‘로모소주맙’을 투여받은 연구 대상자들에게서 골 형성 표지자인 procollagen type 1 N-terminal propeptide(P1NP)과 골 흡수 표지자인 C-terminal telopeptide of typeI collagen(CTX)의 체내변화를 통해 확인된 바 있다.

이 제제의 용법, 용량은 210㎎ 월 1회 12개월 간 투여(105㎎을 다른 투여부위로 연속 2번)하는 것이다.

그러므로 Romosozumab의 적정용량 투약을 위해서는 일회용 prefilled syringe 2개(각 105㎎)가 필요하게 된다.

매 주사시마다 다른 신체부위에 적용하고, 주로 허벅지나 복부, 상완부 바깥부분에 주사하도록 권장된다. <完>